01 noviembre 2005

Gripe pandémica: Cómo crear un monstruo.

Dada la importancia de las proteínas de superficie en la eficacia de la respuesta inmune, resulta útil clasificar a los virus de la gripe en función del subtipo de hemaglutinina (H) y neuraminidasa (N) que producen. La gripe de 1918, por ejemplo, era del subtipo H1N1, lo que significa que presentaba en su superficie el subtipo 1de hemaglutinina y el subtipo 1 de neuraminidasa. La gripe habitual en humanos por esas fechas era posiblemente del subtipo H3. En cualquier caso, cuando comenzó la pandemia de 1918, probablemente ninguna persona viva había tenido jamás contacto con un virus del subtipo H1. Una de las razones por las que murió tanta gente es que sus sistemas inmunitarios no fueron capaces de desarrollar a tiempo anticuerpos contra el nuevo virus. El nuevo virus se extendió por todo el globo con tanta eficacia que causó la extinción de todos los virus de la gripe humana de tipo A que circulaban hasta la pandemia. De hecho, en unos pocos años prácticamente toda la población del planeta se vio expuesta al virus pandémico. Las personas que desarrollaron anticuerpos a tiempo sobrevivieron y su sistema inmunitario produjo células de memoria que les permitieron enfrentarse con mucha mayor eficacia a las siguientes epidemias de gripe, causadas por nuevas variantes del virus de 1918.

A base de cambiar constantemente los detalles de sus proteínas de superficie, los descendientes directos del virus de 1918 se mantuvieron circulando en la población humana, en forma de gripe corriente, hasta que en 1957 comenzó la siguiente pandemia. El nuevo virus era del subtipo H2N2. Parte de este virus, incluyendo los genes de la hemaglutinina y la neuraminidasa, provenía de un virus aviar, pero el resto de genes eran los de los virus H1N1 humanos que andaban en circulación por entonces. Esta mezcla de genes es lo que se conoce como recombinación y puede ocurrir cuando un virus humano y uno aviar infectan la misma célula. Como el genoma del virus está formado por 8 fragmentos independientes, es fácil que se formen, durante el ensamblado, partículas víricas que contengan una mezcla de fragmentos procedentes del virus aviar con otros procedentes del humano. En el caso del virus de 1957, 3 de sus fragmentos de genoma eran aviares y los otros 5 humanos. El nuevo virus, al cambiar sus dos proteínas de superficie, era irreconocible para los anticuerpos producidos frente a los virus H1N1. Por otro lado, los genes que heredó del virus de la gripe humana probablemente lo hicieran más eficaz que su antepasado aviar a la hora de multiplicarse en el interior de células humanas. En cualquier caso, tras la nueva pandemia, los virus H1N1 desaparecieron de la circulación en poco tiempo.

Un proceso similar dio lugar al virus que causó la pandemia de 1968. El nuevo virus apareció por recombinación de un virus H2N2 humano con un virus aviar de subtipo H3. El nuevo virus, de subtipo H3N2, sólo heredó un par de fragmentos del virus aviar y mantuvo la misma neuraminidasa de los virus H2N2, pero el cambio en la hemaglutinina fue suficiente para causar una nueva pandemia. Un detalle interesante es que esta pandemia afectó relativamente poco a las personas mayores de 75 años. La explicación más probable es que la mayoría de ellos había sufrido una infección por parte de un virus de subtipo H3, durante la pandemia de 1889-1891 o en años posteriores. Por esta razón todavía conservaban células de memoria preparadas para producir anticuerpos contra este subtipo de hemaglutinina.

En 1977 reapareció de nuevo en humanos el subtipo H1N1, posiblemente porque alguien se contaminó con una muestra de virus congelada desde los años 50. El nuevo virus no provocó una pandemia porque un gran parte de la población aún conservaba anticuerpos contra este subtipo. Hoy en día la gripe corriente es causada por virus H1N1 descendientes del de 1977 (que a su vez desciende del de 1918) o H3N2 descendientes del de 1968. También existen algunas cepas de tipo H1N2 producidas por recombinación de los dos anteriores.

La recombinación de virus aviares y humanos, como las que ocurrieron en 1957 y en 1968, podría verse facilitada por la presencia de cerdos en contacto con aves y personas. La transmisión directa de virus entre aves y humanos es muy infrecuente. Los cerdos, sin embargo, pueden ser infectados tanto por virus de gripe aviar como por virus humanos, facilitando así la mezcla de sus genes. Las dos pandemias recientes, además, parecen haber tenido su origen en el sureste asiático. En esta región la convivencia en proximidad de personas, cerdos y patos domésticos, aporta todos los ingredientes necesarios.

Los patos y gansos salvajes son portadores de virus de la gripe con 14 de los 16 tipos distintos de hemaglutinina conocidos (H13 y H16 sólo se han observado en aves marinas). En estos animales la gripe afecta normalmente al aparato digestivo y no suele dar síntomas. El virus es expulsado con las heces y se mantiene viable en el agua de los estanques hasta que es ingerido por otra ave. Si los patos domésticos comparten estanques con aves salvajes la transmisión de virus de la gripe en ambas direcciones es inevitable.

La transmisión directa de virus de aves a humanos se comprobó por primera vez en 1997, cuando un virus aviar de subtipo H5N1 infectó a 18 personas en Hong Kong, causando la muerte a 6. En Holanda, en 2003, un virus de subtipo H7N7 infectó a 86 personas, causando una muerte. Transmisiones a menor escala se comprobaron también en Canadá (H7N3), USA (H7N2) y de nuevo Hong Kong (H9N2). En cuanto a la nueva cepa de subtipo H5N1 que circula aún entre las aves de granja, desde que apareció en el sureste asiático en 2003 ha infectado al menos a 121 personas, 62 de las cuales fallecieron. Es probable que este tipo de transmisión de aves a humanos se haya estado produciendo a baja frecuencia desde que el hombre convive con aves domésticas, en la mayoría de los casos sin causar apenas víctimas y sin que el virus adquiriese la capacidad de transmitirse de persona a persona. Por otra parte, la transmisión directa de un virus aviar a humanos podría ser la causa de la pandemia de 1918. En este caso no hay evidencia de recombinación y el genoma del virus, por el contrario, sugiere que se adaptó a replicarse y a transmitirse entre personas a base de mutaciones puntuales, sin adquirir ningún fragmento de virus humanos anteriores. La transmisión directa de un virus aviar a personas también podría, en teoría, dar lugar a una recombinación con un virus de la gripe humana, sin la necesidad de un cerdo como intermediario.

Hasta hoy, sólo se ha observado la transmisión efectiva entre humanos de virus de la gripe con hemaglutininas de los subtipos H1, H2 y H3. Es probable además que virus de subtipo H3 hayan saltado dos veces de aves a humanos en el pasado reciente, en 1889 y en 1968. Este hecho sugiere que es posible sólo unos pocos subtipos de hemaglutinina puedan mutar a formas que permitan la infección eficaz de células humanas. En la versión más optimista de esta hipótesis sólo deberíamos preocuparnos por la posible aparición de un nuevo virus de subtipo H2, dado que aún circulan entre nosotros los otros dos subtipos que sabemos que pueden causar pandemias.

La posibilidad de que sólo tres subtipos de virus puedan transmitirse eficazmente entre humanos podría explicar la aparente regularidad de las pandemias. La pandemia de 1968, causada por un virus H3, por ejemplo, probablemente no hubiera podido ocurrir en los años 40, porque un porcentaje considerable de la población todavía conservaba la inmunidad frente a virus H3 adquirida durante las epidemias de gripe anteriores a 1918. Para el virus, la necesidad de un gran número de víctimas sin defensas puede ser particularmente importante en las fases iniciales de una pandemia, cuando aún no se ha adaptado a transmitirse eficazmente entre humanos. Según esta hipótesis, el ritmo de pandemias vendría determinado más por la duración de la vida humana que por la dificultad para el virus de la gripe en saltar de aves a humanos. Por supuesto, el que haya algunos subtipos de virus que pasen fácilmente de aves a humanos y sean responsable de la mayoría de las pandemias históricas, no significa que no haya otros subtipos que puedan saltar la barrera entre especies con mucha menor frecuencia.

La hemaglutinina, en cada generación de virus, ha de ser capaz de reconocer eficazmente el ácido siálico, para que el virus pueda seguir reproduciéndose. Esto limita considerablemente las rutas evolutivas que son posibles a base de pequeños cambios. Puede que la hemaglutinina H5 de los virus aviares, por ejemplo, no pueda alcanzar una conformación que permita al virus transmitirse entre humanos sin pasar antes por un estado intermedio en el que la proteína no es funcional. Cuanto más grande sea el cambio necesario en una sola generación, más improbable es que éste llegue a producirse. El cambio, además, ha de producirse en un virus que ya esté infectando a seres humanos. Si por una mutación, una célula de un pato o una gallina produjese virus de la gripe capaces de transmitirse entre humanos, éstos se extinguirían rápidamente por competición con otros virus, dado que los virus que se transmiten bien entre humanos no son nada eficaces en aves. En una persona, sin embargo, cada pequeño cambio que modifique al virus haciéndolo un poco más efectivo, tiene como consecuencia que esa variante se reproduzca más rápido, lo que facilita la aparición de nuevos cambios que mejoren un poco más la adaptación.

Las infecciones directas de humanos con virus de gripe aviar, como las que se han observado recientemente, han sido todas de duración muy corta, ya acabaran en la curación o en la muerte de la víctima. Esto limita considerablemente las posibilidades de evolución del virus antes de extinguirse. Por el contrario, si un virus con una nueva hemaglutinina, ya sea aviar o recombinante humano-aviar, pudiera transmitirse entre humanos, aún de forma ineficaz, la situación cambiaría completamente, porque se multiplicaría el número de generaciones durante las que el virus puede producir variaciones de sí mismo, aumentando enormemente la probabilidad de que aparezca una variante capaz de causar una pandemia.

3 Comentarios:

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